ยาต้านเชื้อรา - ยาต้านเชื้อรา

ยาต้านเชื้อราหรือยาต้านเชื้อราคือยาที่ใช้รักษาโรคติดเชื้อที่เกิดจากเชื้อรา รวมทั้งยีสต์และรา การติดเชื้อเหล่านี้เรียกว่า mycoses

บทนำ

ในขั้นต้นความต้องการในการพัฒนายาใหม่สำหรับการรักษาโรคติดเชื้อราไม่สูงมาก ในความเป็นจริง ในบุคคลที่มีสุขภาพดี - มีระบบภูมิคุ้มกันที่ทำงานได้อย่างสมบูรณ์ - การติดเชื้อราที่คุกคามชีวิตมีน้อยมาก
อย่างไรก็ตาม สิ่งนี้ไม่เป็นความจริงสำหรับบุคคลที่มีภูมิคุ้มกันบกพร่อง อันที่จริงการแพร่กระจายของโรคเอดส์และการใช้ยากดภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพในการป้องกันการปฏิเสธการปลูกถ่ายและในการรักษาด้วยเคมีบำบัดต้านมะเร็งได้เพิ่มอุบัติการณ์ของการติดเชื้อราที่คุกคามถึงชีวิต ดังนั้น จึงมีความจำเป็นในการพัฒนายาต้านเชื้อราให้มีประสิทธิภาพมากขึ้นและปลอดภัย .
ความยากในการพัฒนายาต้านเชื้อราอยู่ที่ความสามารถในการคัดเลือกสูง อันที่จริง ความแตกต่างระหว่างเซลล์เชื้อราและเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีน้อยมาก เนื่องจากทั้งสองเป็นเซลล์ยูคาริโอต
อย่างไรก็ตาม แม้ว่าจะมีจำนวนน้อยที่สุด แต่ก็มีความแตกต่างบางประการระหว่างเซลล์ทั้งสองประเภทนี้:

• การปรากฏตัวของผนังเซลล์ในเซลล์เชื้อรา แต่ไม่พบในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม
• องค์ประกอบของเยื่อหุ้มเซลล์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เยื่อหุ้มเซลล์ของเชื้อราแตกต่างจากสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเนื่องจากมีสเตอรอลอยู่ภายใน สเตอรอลเป็นส่วนประกอบที่ขาดไม่ได้ของเยื่อหุ้มเซลล์ ergosterol มีอยู่ในเซลล์ของเชื้อรา ในขณะที่คอเลสเตอรอลมีอยู่ในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม

ดังนั้นจึงเป็นที่ชัดเจนว่าเหตุใดผนังเซลล์และเออร์กอสเตอรอลจึงเป็นเป้าหมายหลักสองประการของการรักษาด้วยยาต้านเชื้อรา

ประเภทของยาต้านเชื้อรา

โดยสรุป เป้าหมายของการรักษาด้วยยาต้านเชื้อราที่คัดเลือกมาเฉพาะเซลล์เชื้อราคือสองเป้าหมายหลัก: ผนังเซลล์ของเชื้อราและเออร์กอสเตอรอลที่มีอยู่ในเยื่อหุ้มเซลล์
ดังนั้นยาต้านเชื้อราส่วนใหญ่จึงทำงานโดยการทำลายหรือรบกวนการสังเคราะห์ส่วนประกอบทั้งสองนี้ที่จำเป็นสำหรับเซลล์เชื้อรา
ประเภทของยาต้านเชื้อราที่มีจำหน่ายในท้องตลาดจะแสดงให้เห็นโดยสังเขปด้านล่าง

สารต้านเชื้อราที่เปลี่ยนเยื่อหุ้มเซลล์

จากมุมมองทางเคมี ยาต้านเชื้อราเหล่านี้คือโพลิอีน กล่าวคือ พวกมันคืออะลิฟาติกไฮโดรคาร์บอนที่มีพันธะคู่คาร์บอน-คาร์บอนจำนวนมากภายในโครงสร้างทางเคมีของพวกมัน
โพลิอีนเหล่านี้มีความสัมพันธ์สูงต่อเยื่อหุ้มเซลล์ที่มีสเตอรอล โดยเฉพาะอย่างยิ่ง โพลิอีนมีความสัมพันธ์ที่ดีกับเยื่อที่ประกอบด้วยเออร์กอสเตอรอล (เช่น เชื้อรา)
ยาเหล่านี้สามารถแทรกตัวเองเข้าไปในเยื่อหุ้มเซลล์และเพิ่มการซึมผ่านได้ การเพิ่มขึ้นนี้ทำให้เซลล์สูญเสียองค์ประกอบที่จำเป็น (เช่น ไอออนและโมเลกุลอินทรีย์ขนาดเล็ก) และทำให้ตายได้
อยู่ในยากลุ่มนี้ nystatin, แอล"แอมโฟเทอริซิน บี และ นาตามัยซิน.

สารยับยั้งการสังเคราะห์เออร์กอสเตอรอล

ยาเหล่านี้ทำงานโดยการยับยั้งหนึ่งในเอ็นไซม์หลักในการสังเคราะห์เออร์กอสเตอรอล 14α-demethylase
ด้วยการยับยั้งเอนไซม์นี้มีการสะสมของสารตั้งต้น ergosterol การสะสมนี้ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์และทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการทำงานของโปรตีนเมมเบรนจึงประณามเซลล์เชื้อราให้ตายบางอย่าง
ยาในกลุ่มนี้มีมากมาย ท่ามกลางสิ่งเหล่านี้เราจำ คีโตโคนาโซล, แอล"ไอทราโคนาโซล, NS เทอโคนาโซล, NS ฟลูโคนาโซล, NS โวริโคนาโซล และ โพซาโคนาโซล.

สารยับยั้งสควาลีนอีพอกซิเดส

Squalene epoxidase เป็นเอนไซม์ที่เกี่ยวข้องกับกระบวนการสังเคราะห์ ergosterol
โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เอนไซม์นี้แปลง squalene (สารตั้งต้นของ ergosterol) เป็น squalene epoxide (สารตั้งต้นอื่นของ ergosterol) ซึ่งตามปฏิกิริยาของเอนไซม์อื่น ๆ แล้วเปลี่ยนเป็น ergosterol
สาเหตุการยับยั้ง squalene epoxidase:

• การลดลงของเนื้อหาทั้งหมดของ ergosterol ภายในเยื่อหุ้มเซลล์ของเชื้อราทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงในการซึมผ่านของเยื่อหุ้มเซลล์และความผิดปกติของโปรตีนเมมเบรนที่เกี่ยวข้องกับการขนส่งสารอาหารและในการควบคุมค่า pH ของเซลล์
• การสะสมของสควาลีนภายในเซลล์ของเชื้อรา ซึ่งเมื่อถึงปริมาณที่มากเกินไป จะเป็นพิษต่อเซลล์เอง

ทั้งหมดนี้นำไปสู่การตายของเซลล์เชื้อรา
พวกมันอยู่ในกลุ่มยาต้านเชื้อรา naftifina, NS terbinafine, NS tolnaftate และ "อะมอรอลฟีน.

สารยับยั้งการสังเคราะห์ผนังเซลล์ของเชื้อรา

สารต้านเชื้อราเหล่านี้ยับยั้งหนึ่งในเอ็นไซม์ที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ผนังเซลล์ของเชื้อรา β-1,3-glucan synthetase เอนไซม์นี้มีหน้าที่ในการสังเคราะห์ β-glucan ซึ่งเป็นองค์ประกอบพื้นฐานของผนังเซลล์ ปริมาณ β-glucan ที่ลดลงในผนังทำให้อ่อนลงและทำให้เกิดการสลายตัวของเซลล์เชื้อรา
อยู่ในยากลุ่มนี้ caspofungin, แอล"anidulafungin และ มิคาฟุงกิน.

ยาต้านเชื้อราที่ออกฤทธิ์โดยกลไกอื่นๆ

นอกจากนี้ยังมียาต้านเชื้อราที่ไม่รบกวนการสังเคราะห์ผนังเซลล์หรือสเตอรอลของเยื่อหุ้มเซลล์ แต่ออกฤทธิ์ด้วยกลไกที่แตกต่างกัน
ในบรรดายาเหล่านี้ เราพบว่า:

• Flucytosine: เป็นสารต้านเชื้อราที่มีประสิทธิภาพซึ่งอย่างไรก็ตามไม่มีกิจกรรมที่เป็นพิษต่อเซลล์ (เป็นพิษต่อเซลล์) แต่อย่างใด อันที่จริง Flucytosine เป็น prodrug ที่อยู่ภายในเซลล์ของเชื้อราและที่นี่ถูกเผาผลาญเป็น 5-fluorouracil (สารที่เป็นพิษต่อเซลล์) ซึ่ง - หลังจากการเผาผลาญเพิ่มเติม - จะถูกแปลงเป็น 5-fluorodeoxyuridine ซึ่งเป็นเมตาโบไลต์ที่สามารถรบกวนการสังเคราะห์โปรตีน 5-fluorouracil ยังใช้ในเคมีบำบัดต้านมะเร็งอีกด้วย
• Griseofulvin: ยานี้เป็นยาปฏิชีวนะต้านเชื้อราที่ได้มาจากสายพันธุ์เฉพาะของสกุล เพนนิซิเลียม. Griseofulvin ส่วนใหญ่ใช้ในการรักษา mycoses ผิวเผิน เมื่อให้ทางปาก griseofulvin จะสามารถรวมตัวเองเข้ากับเคราตินและป้องกันการเจริญเติบโตของเชื้อรา นอกจากนี้ ดูเหมือนว่ายานี้สามารถรบกวนการสังเคราะห์ mycotic DNA
• Ciclopirox: ยานี้ใช้เป็นหลักในการรักษา "การติดเชื้อราผิวเผิน Cyclopirox มีกลไกการทำงานที่เฉพาะเจาะจงมาก นั่นคือ มันสามารถคีเลตได้ (เช่น ผูกผ่านพันธะที่กำหนด" การประสานงาน "หรือ" การประสานงาน " ) ไอออนบวกที่มีหลายวาเลนต์ เช่น Fe3 + ทำให้เกิดการยับยั้งเอนไซม์ที่ขึ้นกับโลหะที่พบในเซลล์ของเชื้อรา
• กรด Undecylenic: ยาต้านเชื้อรานี้ส่วนใหญ่ใช้ในการติดเชื้อที่เกิดจากโรคผิวหนัง (เชื้อราที่รับผิดชอบในการติดเชื้อที่ผิวหนัง เล็บ และผม) อย่างไรก็ตาม กรด undecylenic ไม่สามารถฆ่าเซลล์ของเชื้อราได้ แต่มีการกระทำของ fungistatic (กล่าวคือ ยับยั้งการแพร่กระจายของเชื้อรา) และออกแรงกระทำโดยการโต้ตอบในลักษณะที่ไม่เฉพาะเจาะจงกับส่วนประกอบของเยื่อหุ้มเซลล์