ข้อมูลทางระบาดวิทยาในขณะนั้นกล่าวว่า SARS-CoV-2 มีอยู่ในกว่า 200 ประเทศทั่วโลก ผู้คนประมาณ 113 ล้านคนป่วยด้วย COVID-19 ทั่วโลก (กุมภาพันธ์ 2564) และในจำนวนนี้ไม่มี 2.5 ล้านคน เสียชีวิต
SARS-CoV-2 เป็นไวรัสที่มีผลต่อระบบทางเดินหายใจเป็นหลัก ทำให้เกิดอาการต่างๆ เช่น ไอ เป็นหวัด มีไข้ และในรายที่มีอาการรุนแรงจะหายใจลำบาก อย่างไรก็ตาม บางครั้งยังสามารถทำให้เกิดการอักเสบของระบบ ทำให้เกิดภาวะติดเชื้อ หัวใจล้มเหลว และความผิดปกติของอวัยวะหลายส่วน
การติดเชื้อ SARS-CoV-2 เป็นอันตรายอย่างยิ่งสำหรับบุคคลที่มีอายุเกิน 60 ปี สำหรับผู้ที่เป็นโรคเรื้อรัง (เช่น เบาหวาน โรคหลอดเลือดหัวใจ) และสำหรับผู้ที่ใช้ยากดภูมิคุ้มกัน (เช่น เคมีบำบัด ยากดภูมิคุ้มกัน)
บทความนี้มีวัตถุประสงค์เพื่อวิเคราะห์โครงสร้าง จีโนมและโปรตีนของ SARS-CoV-2 และให้ข้อมูลพื้นฐานที่เกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของไวรัส
สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม: SARS-CoV-2: วิธีการรับรู้อาการแรกและสิ่งที่ต้องทำ , SARS-CoV-2 เป็นไวรัส RNA สายเดี่ยวเชิงบวกที่มีเพอริแคซิด (หรือ ซองจดหมาย).
เพอริแคซิดเป็นซองจดหมายประเภทหนึ่งที่วางไว้รอบๆ แคปซิดของไวรัสบางชนิด ประกอบด้วยฟอสโฟลิปิดและไกลโคโปรตีน
SARS-CoV-2 มีจีโนมของเบสไนโตรเจน 29,881 เบส ซึ่งเข้ารหัสกรดอะมิโน 9,860 ตัว
จีโนมนี้แบ่งออกเป็นยีนสำหรับโปรตีนที่มีโครงสร้างและยีนสำหรับโปรตีนที่ไม่มีโครงสร้าง
ยีนโปรตีนที่มีโครงสร้างเข้ารหัสโปรตีนสไปค์ (ย่อมาจาก S) โปรตีนเพอริแคปซิด (ย่อมาจาก E จากซองจดหมาย) โปรตีนเมมเบรน (ย่อมาจาก M) และโปรตีนนิวคลีโอแคปซิด (ย่อมาจาก N)
ตามชื่อที่แนะนำ โปรตีนโครงสร้างรวมกันเป็นโครงสร้างของ SARS-CoV-2
ในทางกลับกัน ยีนสำหรับโปรตีนที่ไม่มีโครงสร้างจะเข้ารหัสโปรตีน เช่น โปรตีเอสที่คล้ายกับ 3-ไคโมทริปซิน โปรตีเอสที่คล้ายกับปาเปนหรืออาร์เอ็นเอ-โพลีเมอเรสที่ขึ้นกับอาร์เอ็นเอ ซึ่งมีหน้าที่ควบคุมและชี้นำกระบวนการจำลองแบบ และ การประกอบไวรัส
ด้านล่างนี้เป็นคำอธิบายของโปรตีนโครงสร้างแต่ละชนิด โดยเน้นที่โปรตีน S และของโปรตีนที่ไม่มีโครงสร้าง
คุณรู้หรือเปล่าว่า ...
SARS-CoV-2 มีส่วนแบ่งประมาณ 82% ของจีโนมของมันกับ SARS-CoV (รับผิดชอบต่อ SARS) และ MERS-CoV (รับผิดชอบโรคระบบทางเดินหายใจในตะวันออกกลาง) coronaviruses
เรียนรู้เพิ่มเติม: Coronavirus: พวกมันคืออะไร? การปรากฏตัวของมงกุฎ (ด้วยเหตุนี้คำว่า "Coronavirus")
โปรตีนขัดขวางมีน้ำหนัก 180-200 kDa (อ่านกิโลดาลตัน) และประกอบด้วยกรดอะมิโน 1,273 ตัว
Spike ประกอบด้วยส่วนประกอบหลักของกรดอะมิโนสองส่วน เรียกว่าหน่วยย่อย S1 (14-685) และหน่วยย่อย S2 (686-1.273):
- หน่วยย่อย S1 โฮสต์ลำดับกรดอะมิโนที่เรียกว่า RBD (ตัวย่อภาษาอังกฤษสำหรับ "โดเมนเชื่อมตัวรับ" กล่าวคือ โดเมนการจับตัวรับ) ซึ่งจำเป็นต่อการจับไวรัสกับเซลล์ของโฮสต์ (กล่าวคือ มนุษย์)
- ในทางกลับกัน หน่วยย่อย S2 เป็นที่ตั้งของลำดับกรดอะมิโน (ฟิวชันเปปไทด์, HR1, HR2, โดเมนทรานส์เมมเบรน และโดเมนไซโตพลาสมิก) ซึ่งหน้าที่สุดท้ายคือสนับสนุนการหลอมรวมและการป้อนไวรัสเข้าไปในเซลล์เจ้าบ้าน
ในสภาพดั้งเดิม (เช่น เมื่อไวรัสไม่ได้แพร่เชื้อให้ใคร) โปรตีนขัดขวางจะอยู่ในรูปของสารตั้งต้นที่ไม่ออกฤทธิ์อย่างไรก็ตาม เมื่อไวรัสพบสิ่งมีชีวิตที่อาจติดเชื้อ มันจะเปลี่ยนเป็นรูปแบบที่ใช้งานอยู่ทันที: โปรตีเอสของเซลล์เป้าหมายจะกระตุ้นกระบวนการเปิดใช้งาน (ดังนั้นจึงเป็นโฮสต์เองที่เปิดใช้งาน!) ซึ่ง "ทำลาย" " ขัดขวางและสร้างหน่วยย่อย S1 และ S2
SARS-CoV-2 Spike Protein ทำงานอย่างไร
การทำงานของโปรตีนขัดขวาง SARS-CoV-2 นั้นซับซ้อน บทความที่เป็นปัญหามีจุดมุ่งหมายเพื่อลดความซับซ้อนให้มากที่สุดเพื่อให้ผู้อ่านสามารถเข้าใจได้
โปรตีนขัดขวางมีความจำเป็นสำหรับการเริ่มต้นกระบวนการติดเชื้อของโฮสต์ กล่าวคือ เป็นอาวุธที่ Novel Coronavirus ใช้เพื่อทำให้เกิดการติดเชื้อที่เรียกว่า COVID-19
กระบวนการติดเชื้อที่เกิดจากการขัดขวางสามารถแบ่งออกเป็นสองขั้นตอน:
- การผูกมัดกับเซลล์เจ้าบ้าน เป็นช่วงที่ไวรัสโจมตีและผูกมัดตัวเองกับเซลล์ของสิ่งมีชีวิตที่จะแพร่เชื้อ
- การรวมตัวของเยื่อหุ้มไวรัส (โดยพื้นฐานมาจากไวรัส) กับเมมเบรนของเซลล์เจ้าบ้าน เป็นระยะที่อนุญาตให้ไวรัสเข้าสู่เซลล์ของสิ่งมีชีวิตที่ถูกโจมตีและแพร่กระจายจีโนมของมันที่นั่น
ผูกมัดกับเซลล์เจ้าบ้าน
โปรตีนขัดขวางจับกับเซลล์เจ้าบ้านผ่านลำดับ RBD ของหน่วยย่อย S1
การศึกษาทางวิทยาศาสตร์พบว่าลำดับ RBD จับกับเซลล์เจ้าบ้านโดยใช้ "ปฏิกิริยากับตัวรับ ACE2 ที่วางอยู่บนพื้นผิวของพลาสมาเมมเบรนของเซลล์เอง
ACE2 เป็นเอนไซม์และมีความคล้ายคลึงกันกับ ACE ซึ่งเป็นโปรตีนที่ทำหน้าที่เปลี่ยน angiotensin 1-9
ในมนุษย์ ACE2 มักพบที่ผิวของพลาสมาเมมเบรนของเซลล์ของอวัยวะต่างๆ เช่น ปอด ลำไส้ หัวใจ และไต
เมื่อยูนิตย่อย S1 ถูกผูกไว้กับ ACE2 โปรตีน S จะเริ่มเปลี่ยนรูปแบบ เหตุการณ์นี้ทำหน้าที่สนับสนุนเฟสฟิวชั่นและการป้อนไวรัสเข้าไปในเซลล์โฮสต์
การผูกมัดกับ ACE2 และการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างที่เป็นผลนั้นเป็นสองแง่มุมพื้นฐานสำหรับการสร้างวัคซีนต้าน SARS-CoV-2 และเพื่อความเข้าใจกลไกของแอนติเจนและการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่โฮสต์ใช้
อย่างไรก็ตาม มีปัญหาที่ต้องพิจารณาคือ การกลายพันธุ์ในหน่วยย่อย S1 และโดยเฉพาะอย่างยิ่งในลำดับ RBD สามารถเปลี่ยนวิธีที่การเปลี่ยนแปลงโครงสร้างพัฒนาขึ้น ดังนั้นจึงอาจส่งผลต่อลักษณะแอนติเจนและวัคซีนประสิทธิภาพ (เพื่อเรียนรู้ ข้อมูลเพิ่มเติมเกี่ยวกับหัวข้อนี้ ขอแนะนำให้อ่านบทความเกี่ยวกับ SARS-CoV-2 แบบต่างๆ
ฟิวชั่นเซลล์โฮสต์
โปรตีนขัดขวางหลอมรวมไวรัสกับเซลล์เจ้าบ้านผ่านลำดับกรดอะมิโนของหน่วยย่อย S2
กระบวนการหลอมรวมของไวรัสเกิดขึ้นบนคลื่นของการเปลี่ยนแปลงโครงสร้างของโปรตีน S ที่เกิดจากพันธะระหว่าง RBD กับตัวรับ ACE2 ของโฮสต์: อันที่จริงการเปลี่ยนแปลงของโครงสร้างสไปค์ทำให้เยื่อหุ้มไวรัสเข้าใกล้พลาสมาเมมเบรนของเซลล์เจ้าบ้านมากขึ้น จนถึงการปฏิสัมพันธ์ ไปจนถึงการหลอมรวมระหว่างเยื่อบางๆ และสุดท้าย จนถึงการรวมตัวของไวรัสที่ติดเชื้อ
เมื่อจีโนมของไวรัสอยู่ในเซลล์โฮสต์ ไวรัสจะเริ่มการจำลองแบบและถือว่ากระบวนการติดเชื้อเสร็จสมบูรณ์
สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม: สไปค์โปรตีนมิวเทชัน: แวเรียนต์ของ SARS-CoV-2 สุกเต็มที่โดยมีกรดนิวคลีอิก (DNA หรือ RNA) อยู่ในแคปซูลโปรตีนที่เรียกว่าแคปซิดการศึกษาในเรื่องนี้แสดงให้เห็นว่าโปรตีน E ของ SARS-CoV-2 เป็นไวโรปอริน ซึ่งเมื่ออยู่ในเซลล์เจ้าบ้าน จะไปจำกัดตำแหน่งบนเมมเบรนของอุปกรณ์กอลจิและเอนโดพลาสมิกเรติคูลัม เพื่ออำนวยความสะดวกในการประกอบและปลดปล่อย ของไวเรียน
ไวโรปอรินเป็นโปรตีนจากไวรัสที่ทำหน้าที่เป็นช่องเมมเบรนภายในเซลล์ของโฮสต์
โปรตีน SARS-CoV-2 E นั้นคล้ายคลึงกับของ SARS-CoV อย่างมาก ในขณะที่มีความแตกต่างจาก MERS-CoV อยู่บ้าง
ไวรัสเรียกว่าโปรตีเอสและผลิตโดยไวรัสก่อน โปรตีเอสเหล่านี้จะดูแล "การตัด" โพลิโปรตีนในจุดที่แม่นยำ เพื่อที่จะก่อให้เกิดโปรตีนเดี่ยวที่ไม่มีโครงสร้าง
กลยุทธ์โพลีโปรตีน (ซึ่งได้มาจากโปรตีนที่มีขนาดเล็กกว่า) เป็นเรื่องธรรมดามากในหมู่ไวรัส
เป็นที่น่าสนใจที่จะชี้ให้เห็นว่า ก่อนการตัด โปรตีนที่ยังคงอยู่ในโพลีโปรตีนนั้นไม่ทำงาน ไม่ทำงาน พวกมันจะทำงานได้ก็ต่อเมื่อมีการแทรกแซงของโปรตีเอสและความแตกแยกของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับสายกรดอะมิโนหลัก
หน้าที่หลักของโปรตีนที่ไม่ใช่โครงสร้าง SARS-CoV-2 คือการจัดการกับการถอดรหัสและการจำลองแบบของ RNA ของไวรัส
อย่างไรก็ตาม ควรสังเกตว่าโปรตีนเหล่านี้มีส่วนเกี่ยวข้องกับการเกิดโรคของไวรัสด้วย
โปรตีเอส SARS-CoV-2
โปรตีนที่ไม่ใช่โครงสร้างสองชนิดที่เป็นพื้นฐานของ SARS-CoV-2 คือโปรตีเอสที่เกี่ยวข้องกับ "การตัด" โพลีโปรตีนและการสร้างโปรตีนที่มีประโยชน์สำหรับการถอดรหัสและการจำลองแบบของ RNA ของไวรัสอย่างไม่ต้องสงสัย
โปรตีเอสเหล่านี้เรียกว่าโปรตีเอสที่เหมือน 3-chymotrypsin (ย่อมาจาก 3CLpro) และโปรตีเอสที่เหมือนปาเปน (ย่อมาจาก PLpro)
เมื่อพิจารณาว่าโปรตีนที่พวกมันสร้างขึ้นนั้นทำหน้าที่แพร่เชื้อในโฮสต์ โปรตีเอสที่เป็นปัญหาจึงเป็นเป้าหมายทางเภสัชวิทยาที่น่าสนใจ
RNA ขึ้นกับพอลิเมอเรส
RNA polymerase ที่ขึ้นกับ RNA เป็นโปรตีนที่ไม่มีโครงสร้างของ SARS-CoV-2 ซึ่งจำเป็นสำหรับการจำลองแบบของจีโนมของไวรัสที่ถูกกำหนดไว้สำหรับ virion ใหม่
โปรตีนที่ไม่มีโครงสร้างนี้จะเป็นตัวแทนของเป้าหมายทางเภสัชวิทยาที่น่าดึงดูดใจ
ของโฮสต์และใช้ประโยชน์จากพวกมันในการแปลจีโนมของตัวเองเป็น RNA และสร้างโปรตีนที่จำเป็นสำหรับการจำลองแบบของสารพันธุกรรมเดียวกันและสำหรับการประกอบ virion ใหม่จากข้อมูลข้างต้น บทบาทสำคัญในการถอดรหัสและการจำลองแบบของ RNA ของไวรัสเป็นของโปรตีนที่ไม่มีโครงสร้าง
ด้วยการถอดความและการจำลองแบบของจีโนมไวรัส SARS-CoV-2 เริ่มแพร่กระจายในโฮสต์ ทำให้เกิดโรคติดเชื้อที่แท้จริง
ในระยะนี้ ไวรัสจะทำหน้าที่โฮสต์สิ่งมีชีวิตทั้งกับกิจกรรมไซโตซิด (กล่าวคือ ฆ่าเซลล์) และด้วยกลไกที่อาศัยภูมิคุ้มกัน
เท่าที่เกี่ยวข้องกับกิจกรรมไซโตซิด หลักฐานบ่งชี้ว่า SARS-CoV-2 กระตุ้นการตายของเซลล์ (การตายของเซลล์) และการสลายตัวของเซลล์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง ปรากฏว่าไวรัสสร้างซินซิเทียภายในเซลล์ที่ติดเชื้อและทำให้เซลล์แตกได้ "เครื่องมือ Golgi หลังจากการทำซ้ำ
สำหรับกลไกที่อาศัยภูมิคุ้มกัน การวิจัยพบว่า SARS-CoV-2 เกี่ยวข้องกับระบบภูมิคุ้มกันโดยกำเนิดและแบบปรับตัว (แอนติบอดีและทีลิมโฟไซต์)
ทำไม SARS-CoV-2 จึงติดเชื้อมากกว่า SARS Coronavirus?
SARS-CoV ไวรัสโคโรน่าที่รับผิดชอบต่อโรคซาร์ส ยังบุกรุกเซลล์เจ้าบ้านด้วยการใช้ประโยชน์จากปฏิสัมพันธ์ระหว่าง RBD และตัวรับ ACE2 ที่มีอยู่ในเซลล์ของระบบทางเดินหายใจ
อย่างไรก็ตาม มีความแตกต่างที่สำคัญระหว่างการผูกมัดประเภทนี้กับการผูกมัดโดย SARS-CoV-2: ลำดับ RBD ของ Coronavirus ที่รับผิดชอบต่อ COVID-19 มีความเกี่ยวพันกับ ACE2 มากกว่าและผูกมัดกับมันได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น ส่งผลให้มีประสิทธิภาพมากขึ้นในกระบวนการบุกรุกของเซลล์เจ้าบ้าน
การศึกษาทางวิทยาศาสตร์ในเรื่องนี้แสดงให้เห็นว่าความแตกต่างในการโต้ตอบที่อธิบายข้างต้นนั้นเกิดจากองค์ประกอบกรดอะมิโนที่แตกต่างกันระหว่าง RBD ของ SARS-CoV และ RBD ของ SARS-CoV-2 โดยเฉพาะอย่างยิ่ง มีสองภูมิภาคของกรดอะมิโนที่มีความแตกต่างที่สำคัญ
ความแตกต่างในความสัมพันธ์นี้อธิบายได้หลายประการ:
- สาเหตุที่ SARS-CoV-2 มี R0 สูงกว่า SARS-CoV
- เหตุผลที่ยาและวัคซีนที่กำหนดเป้าหมายลำดับ SARS-CoV RBD และดูเหมือนว่าจะมีประสิทธิผลไม่เหมาะกับ SARS-CoV-2
R0 คืออะไร?
หรือที่เรียกว่า "หมายเลขการสืบพันธุ์พื้นฐาน" R0 แสดงถึงจำนวนเฉลี่ยของการติดเชื้อทุติยภูมิที่เกิดจากผู้ติดเชื้อแต่ละรายในประชากรที่อ่อนแออย่างสมบูรณ์ (กล่าวคือ ไม่เคยสัมผัสกับเชื้อก่อโรคใหม่)
พารามิเตอร์นี้วัดความสามารถในการแพร่เชื้อของโรคติดเชื้อ
ไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบเกิดจากการทำงานของเซลล์บางเซลล์ของระบบภูมิคุ้มกัน
ภายใต้สภาวะปกติ พวกมันทำหน้าที่ควบคุมการตอบสนองของภูมิคุ้มกัน การอักเสบ และการสร้างเม็ดเลือด
นอกจากนี้ ข้อมูลทางคลินิกและการวิจัยอื่น ๆ แสดงให้เห็นว่าการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบมากเกินไปในที่ที่มีการติดเชื้อ SARS-CoV-2 รุนแรงสามารถแพร่กระจายไปยังอวัยวะอื่น (เช่น หัวใจ) ทำให้เกิดความผิดปกติ และส่งผลต่อการแข็งตัวของเลือด กระบวนการทำให้เกิดลิ่มเลือด
เมื่อ SARS-CoV-2 กระตุ้นการผลิตไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบมากเกินไป ผู้เชี่ยวชาญเรียกปรากฏการณ์นี้ว่า "กลุ่มอาการพายุไซโตไคน์"
