ดังที่ทราบกันดีว่าเซลล์เม็ดเลือดแดง (RBCs) ขนส่งออกซิเจนไปยังเนื้อเยื่อและในกีฬาที่ใช้ความอดทน เช่น การปั่นจักรยาน การเล่นสกีแบบวิบาก เป็นต้น ความต้องการออกซิเจนนั้นสูงมาก
จึงมีการตรวจสอบกลยุทธ์ในการเพิ่มการผลิต RBCs เพื่อปรับปรุงประสิทธิภาพการกีฬาเป็นระยะเวลาหนึ่ง
กลยุทธ์ล่าสุดขึ้นอยู่กับบทบาทของ erythropoietin (EPO) ในการกระตุ้นไขกระดูกเพื่อผลิตเซลล์เม็ดเลือดแดง (RBCs)
Recombinant human EPO (rHuEPO) และสารที่เกี่ยวข้อง (เช่น darbepoietin) ถูกใช้เป็นยาสลบ
EPO มีช่วงชีวิตที่ค่อนข้างสั้นในร่างกายในขณะที่ผลกระตุ้นสามารถอยู่ได้นานถึงสองสัปดาห์
d "ออกซิเจน1985 Lin และ Jacobs โคลนยีน erythropoietin และพัฒนาสายเซลล์ที่ทรานส์เฟก (เซลล์ CHO) ที่สามารถผลิตอีริโทรพอยอิตินของมนุษย์ชนิดลูกผสม
Erythropoiesis และภาวะขาดออกซิเจน
Erythropoiesis (การผลิตเซลล์เม็ดเลือดแดงใหม่) ถูกควบคุมโดยระบบป้อนกลับที่มีความไวสูง ซึ่งเซ็นเซอร์ที่ระดับไตจะรับรู้ถึงการเปลี่ยนแปลงของปริมาณออกซิเจน
กลไกนี้ขึ้นอยู่กับการมีอยู่ของปัจจัยการถอดรหัสแบบเฮเทอโรไดเมอร์ (ปัจจัยกระตุ้นการขาดออกซิเจน, HIF-1) (HIF-1α และ HIF-1β) ซึ่งเพิ่มการแสดงออกของยีน erythropoietin
HIF-1αไม่เสถียรเมื่อมีออกซิเจนและถูกย่อยสลายอย่างรวดเร็วโดยโพรลิลไฮดรอกซีเลสด้วยการมีส่วนร่วมของโปรตีน von Hippel-Lindau
ในช่วงที่ขาดออกซิเจนโพรพิลไฮดรอกซีเลสไม่ทำงาน ดังนั้น HIF-1α จะสะสมการกระตุ้นการแสดงออกของอีริโทรพอยอิตินซึ่งกระตุ้นการขยายตัวอย่างรวดเร็วของต้นกำเนิดอีริทรอยด์
(แต่ 27 ตัวแรกจะแยกออกระหว่างการหลั่ง)
ส่วนใหญ่ผลิตโดยเซลล์คั่นระหว่างหน้าในช่องท้องของไตภายใต้การควบคุมของยีนที่อยู่บนโครโมโซม 7
หลังจากการหลั่ง erythropoietin ในเนื้อเยื่อเม็ดเลือด (ไขกระดูก) จะจับกับตัวรับ (EPO-R) ซึ่งอยู่บนพื้นผิวของต้นกำเนิดของเม็ดเลือดแดงและถูกทำให้อยู่ภายใน
ในที่ที่มีภาวะโลหิตจางหรือภาวะขาดออกซิเจน การสังเคราะห์ EPO จะเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วมากกว่า 100 เท่า และส่งผลให้การอยู่รอด การเพิ่มจำนวน และการเจริญเติบโตของเซลล์ต้นกำเนิดของไขกระดูกเพิ่มขึ้นผ่านการยับยั้งการตายของเซลล์ด้วยโปรแกรม
ระดับ EPO ในเลือดปกติอยู่ที่ประมาณ 2-25 mU / ml แต่สามารถเพิ่ม 100-1,000 เท่าในการตอบสนองต่อภาวะขาดออกซิเจน
กลไกเซ็นเซอร์ออกซิเจนทำให้เกิดการหยุดชะงักของการผลิต EPO เมื่อจำนวนเซลล์เม็ดเลือดแดงและ / หรือการจัดหาออกซิเจนไปยังเนื้อเยื่อกลับสู่สมดุล
กลไกการป้อนกลับช่วยรับรองการผลิต RBCs ที่เพียงพอเพื่อป้องกันโรคโลหิตจางและเนื้อเยื่อขาดออกซิเจน แต่ไม่สูงเกินไปที่จะนำไปสู่ภาวะ polycythemia ที่มีความหนืดของเลือดมากเกินไปและความเสี่ยงต่อโรคหัวใจและหลอดเลือดตามมา
การผลิต EPO ที่มากเกินไปทำให้เกิดภาวะ polycythemia (รองจาก polycythemia vera หรือ primary: myeloproliferative disorder โดยที่ EPO-independent clones ของ progenitor cells มีจำนวนเพิ่มขึ้นใน RBCs และ granulocytes และเกล็ดเลือด) อาจเกิดจากโรคหัวใจหรือระบบทางเดินหายใจ จากระดับความสูง จากการกีดขวางการไหลเวียนของเลือดไปยังไซต์การผลิต EPO จากเนื้องอกที่ผลิต EPO
ในภาวะ polycythemia ทุติยภูมิ ระดับ EPO โดยทั่วไปจะสูง แต่ก็อาจเป็นเรื่องปกติเนื่องจากการหมุนเวียนที่เพิ่มขึ้น
เป็นที่ทราบกันดีอยู่แล้วว่าความแตกต่างทางพันธุกรรมที่มีอยู่ระหว่างนักกีฬาสามารถเป็นองค์ประกอบบนพื้นฐานของความสามารถในการแสดงที่แตกต่างกัน
ท่ามกลางความแตกต่างทางพันธุกรรมที่เป็นไปได้ บางคนอาจเกี่ยวข้องกับการสร้างเม็ดเลือดแดงโดยทั่วไปและโดยเฉพาะอย่างยิ่ง erythropoietin
ตัวอย่างหนึ่งคือเรื่องราวของ Eero Mäntyranta นักเล่นสกีวิบากชาวฟินแลนด์ ผู้ชนะเลิศเหรียญทองสองครั้งในการแข่งขันกีฬาโอลิมปิกปี 1964 ที่เมืองอินส์บรุค
เขาเกิดมาพร้อมกับการกลายพันธุ์ของยีน Epo (แสดงที่ระดับตัวรับ) ซึ่งเพิ่มความสามารถในการรับออกซิเจนด้วยเซลล์เม็ดเลือดแดง 25-50%
เงื่อนไขทางพาราสรีรวิทยานี้สามารถทำซ้ำได้ผ่านการจัดการยีน
จำนวนของตัวรับ EPO จะแตกต่างกันไปตามเซลล์ต่างๆ ของเส้นเม็ดเลือดแดง ค่าสูงสุดเกิดขึ้นใน CFU-E ตัวเลขจะลดลงเมื่อความแตกต่างและการเจริญเติบโตของเซลล์เม็ดเลือดแดงคืบหน้า EPO
ตัวรับ EPO ยังได้รับการระบุบน myocytes, เซลล์บุผนังหลอดเลือด, CNS, รังไข่และอัณฑะ
ดังนั้นจึงคิดว่า EPO มีบทบาททางสรีรวิทยาในการพัฒนาหัวใจและสมอง
EPO ปกป้องเนื้อเยื่อหัวใจและเส้นประสาทจากการอักเสบและความเสียหายจากการขาดเลือด: ทั้งโดยการกระตุ้นโดยตรงของเซลล์ประสาทและหัวใจ และโดยอ้อมโดยการระดมเซลล์ต้นกำเนิดบุผนังหลอดเลือด จึงส่งเสริมการสร้างหลอดเลือดใหม่
) ในส่วนที่เกี่ยวกับ EPO ทางสรีรวิทยา ซึ่งสะท้อนให้เห็นในพฤติกรรมทางเคมีและทางกายภาพของโมเลกุล เช่น ประจุไฟฟ้ามีความแตกต่างกันเพื่อจุดประสงค์ในการกระตุ้นให้เกิดการกระตุ้น rHuEPO จะใช้กับการฉีดทุกๆ 2-3 วัน เป็นเวลา 3-4 สัปดาห์ ที่เกี่ยวข้องกับการเตรียมธาตุเหล็ก ในความเป็นจริง ในสภาวะของการกระตุ้น erythropoietin จำเป็นต้องมีการสังเคราะห์ฮีโมโกลบินในนักกีฬาในอัตราที่สูงกว่าปกติ และจำเป็นต้องมีธาตุเหล็กเพียงพอเพื่อรักษาประสิทธิภาพของเม็ดเลือดแดง ครึ่งชีวิต iv 8.5 ชม.
เมื่อถึงระยะบำรุงรักษาแล้ว การบริโภคสามารถทำได้ในขนาดที่ต่ำลง ซึ่งยากต่อการระบุที่การควบคุมยาสลบ
ดาร์เบปัวเอติน
เสถียรกว่า EPO โดยมีครึ่งชีวิตยาวกว่า (iv 25.3 ชั่วโมง) และประสิทธิภาพมากกว่า ระบุได้ง่ายกว่าเนื่องจากลักษณะโครงสร้างที่แตกต่างจากผลิตภัณฑ์ภายนอกของมนุษย์และเนื่องจากการกวาดล้างที่ต่ำกว่า
การใช้อีริโทรพอยอิตินในการรักษาโรค (epoetin; Eprex®, Globuren®, Neorecormon®; darbepoetin: Aranesp®, Nespo®)
- โรคโลหิตจางในภาวะไตวายเรื้อรัง
- โรคโลหิตจาง Zidovudine (ต่อต้านเอชไอวี)
- โรคโลหิตจาง "ทนไฟ"
- ภาวะโลหิตจางหลังการให้เคมีบำบัดต้านมะเร็ง
- ข้อบกพร่องทางพยาธิวิทยาของ EPO
- Myeloma
- ซินโดรม Myelodysplastic
การพัฒนางานวิจัยเกี่ยวกับ erythropoietin อย่างรวดเร็วและต่อเนื่อง:
ผลิตภัณฑ์ที่เลียนแบบกิจกรรมของ EPO
เปปไทด์ขนาดเล็กหรือสารประกอบที่ไม่ใช่เปปไทด์ที่สามารถจับและกระตุ้นพวกมันกับตัวรับ EPO (Science 1996; 273: 458. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 12156)
ตัวอย่างเช่น เมื่อเร็ว ๆ นี้ ในการทดลองในหลอดทดลอง หนอนไหมในเลือดได้แสดงการยับยั้งการตายของเซลล์ที่ผลิต EPO โดยเพิ่มการผลิต EPO ถึง 5 เท่า (Biotechnol Bioeng 2005; 91: 793)
(ฮีมาโตคริตแสดงเป็นเปอร์เซ็นต์), ระดับฮีโมโกลบิน, จำนวนเรติคูโลไซต์ในการปั่นจักรยานการวัดค่าฮีมาโตคริตที่สูงกว่า 50% จะนำไปสู่การระงับ IOC สงสัยว่าค่าที่สูงกว่า 50%
สหพันธ์สกีนานาชาติได้กำหนดขีดจำกัดฮีโมโกลบินที่ 18.5 g / dL ในผู้ชายและ 16.5 g / dL ในผู้หญิง หากพบก่อนการแข่งขัน นักกีฬาไม่สามารถเข้าร่วมเพื่อรักษาสุขภาพของเขาได้
ควรเน้นว่าค่าฮีมาโตคริตและฮีโมโกลบินอาจแตกต่างกันไปในแต่ละนักกีฬาและเพื่อตอบสนองต่อการออกกำลังกายแบบเดียวกัน อุดมคติคือการมีโปรไฟล์ทางโลหิตวิทยาของนักกีฬาแต่ละคนเมื่อเวลาผ่านไป:
การสืบสวนเพื่อระบุการใช้ EPO ได้ขยายไปสู่กีฬาต่างๆ และเห็นได้ชัดถึงการแข่งขันกีฬาโอลิมปิก
Marco Pantani ถูกตัดสิทธิ์จาก Tour of Italy ด้วยค่า Hematocrit 52%
ในปี พ.ศ. 2546 Bernard Lagat นักวิ่งระยะกลางของเคนยา (เวลาที่ดีที่สุดเป็นอันดับสองในระยะทาง 1500 เมตร) ได้ทำการทดสอบในเชิงบวก (การวิจัยของ rHuEPO ในปัสสาวะ) สำหรับการบริโภค EPO ก่อนการแข่งขันกรีฑาโลกที่ปารีส (ซึ่งเขาไม่สามารถเข้าร่วมได้) การวิเคราะห์ อย่างไร เคลียร์เขา กรณีนี้แสดงให้เห็นถึงความจำเป็นในการค้นหาการทดสอบที่น่าเชื่อถือมากขึ้น
วิธีการไอโซอิเล็กทริกโดยตรงใหม่ได้รับการพัฒนา (พร้อมผลลัพธ์ที่ดี) เพื่อแยกแยะ EPO ภายนอกจาก EPO ภายนอกในตัวอย่างปัสสาวะ ซึ่งพัฒนาขึ้นในห้องปฏิบัติการฝรั่งเศสของ Chatenay-Malabry (Nature 2000; 405: 635; Anal Biochem 2002; 311: 119; Clin เคมี 2546; 49: 901). เป็นไปได้ที่จะระบุ EPO จากภายนอกแม้หลังจาก 3 วันนับจากการบริโภค
(อุบัติการณ์ 1-30%). กลไกนี้ยังไม่เป็นที่เข้าใจอย่างถ่องแท้ว่า "EPO มี" การบีบตัวของหลอดเลือดและการได้รับสารเรื้อรังทำให้เกิดการดื้อต่อการกระทำของไนตริกออกไซด์ในการขยายหลอดเลือด ในที่สุด EPO ส่งเสริมการเจริญเติบโตของเซลล์กล้ามเนื้อเรียบของหลอดเลือดด้วยการเปลี่ยนแปลงของหลอดเลือดและการเจริญเติบโตมากเกินไปซึ่งอาจส่งผลต่อ การรักษาความดันโลหิตสูง [Am J Kidney Dis 1999; 33: 821-8])
ปวดกระดูก (ไม่รุนแรง, ชั่วคราว, อุบัติการณ์สูง = 40%)
การชัก (เนื่องจากความหนืดของเลือดเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วและการสูญเสียการขยายหลอดเลือดที่ขาดออกซิเจนพร้อมกับการต้านทานของหลอดเลือดที่เพิ่มขึ้นตามมา)
ปวดศีรษะ.
ปรากฏการณ์ลิ่มเลือดอุดตัน (PE, MI, โรคหลอดเลือดสมอง) ทั้งหมดเกี่ยวข้องกับความหนืดของเลือด
ภาวะโลหิตจางหลังการรักษาเนื่องจากการผลิต EPO ภายนอกลดลง
aplasia เซลล์เม็ดเลือดแดงบริสุทธิ์ (การสร้างแอนติบอดีต่อต้าน EPO?)
ความผิดปกติของ myeloproliferative (การศึกษาในสัตว์ การรักษาระยะยาว?)
ความเสียหายจาก erythropoietin เป็นยาสลบ
ข้อมูลเกี่ยวกับอาการไม่พึงประสงค์ของ erythropoietin ที่ระบุไว้ข้างต้นนั้นมาจากการรักษาในผู้ป่วยโรคพื้นเดิมเกือบทั้งหมด
ไม่มีการศึกษาเกี่ยวกับอันตรายของ erythropoietin ที่ใช้เป็นยาสลบในนักกีฬาที่มีสุขภาพดี
การศึกษานักกีฬาที่ได้รับ EPO เป็นเวลา 6 สัปดาห์พบว่าความดันโลหิตซิสโตลิกเพิ่มขึ้นอย่างมีนัยสำคัญเพื่อตอบสนองต่อการออกกำลังกายที่ต่ำกว่าระดับสูงสุด
จำนวนผู้เสียชีวิตในหมู่นักปั่นจักรยานชาวเบลเยียมและชาวดัตช์ระหว่างปี 2530 ถึง 2533 เกี่ยวข้องกับการใช้ EPO (Gambrell และ Lombardo ยาและยาสลบ: ยาสลบในเลือดและรีคอมบิแนนท์ของมนุษย์ erythropoietin ใน: Mellion, M.B. (ed.): ความลับของเวชศาสตร์การกีฬา. ฟิลาเดลเฟีย: Hanley & Belfus, 1994, pp. 130-3)
ไม่ผิดที่จะคิดว่าอาการข้างเคียงที่เกิดขึ้นในผู้ป่วยยังสามารถเกิดขึ้นได้ในนักกีฬาที่มีสุขภาพดีแม้ว่าจะมีอุบัติการณ์ต่ำกว่า
