ภูมิคุ้มกันบำบัดโรคอัลไซเมอร์

. การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นกลยุทธ์การรักษาที่มีแนวโน้มว่าจะเป็นไปได้ โดยอิงจากโรคทางระบบประสาทของมนุษย์และการศึกษาพรีคลินิก

ภูมิคุ้มกันบำบัด: เป้าหมายการรักษา

แม้จะมีความพยายามในการวิจัย แต่กลไกที่แน่นอนที่นำไปสู่โรคอัลไซเมอร์ (AD) ยังคงไม่ทราบแน่ชัด: นี่เป็นข้อ จำกัด ในการระบุเป้าหมายการรักษาที่เป็นไปได้สำหรับการสร้างภูมิคุ้มกันที่มีประสิทธิภาพในการป้องกันหรือปรับเปลี่ยนโรค

ความก้าวหน้าของโรคไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด แต่คาดว่าอย่างน้อยก็ในบางส่วนและสำหรับบางรูปแบบของ AD ที่เชื่อมโยงกับการเผาผลาญที่เปลี่ยนแปลงไปของโปรตีน β-amyloid และ tau ซึ่งปรากฏเป็นการสะสมของ β-amyloid plaques และ neurofibrillary tangles of tau (NFT) ในสมอง

ในช่วงทศวรรษที่ผ่านมา บริษัทยาได้พยายามอย่างมากในการกำจัดชิ้นส่วนของ β-amyloid peptide (Aβ) ออกจากสมองของผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์โดยให้:

แอนติเจน Aβ (การฉีดวัคซีนที่ใช้งานอยู่): ผู้ป่วยได้รับการฉีดแอนติเจนเดียวกัน
แอนติบอดีต้าน Aβ (การฉีดวัคซีนแฝง): โมโนโคลนัลแอนติบอดี (mAb) ใช้กับส่วนต่างๆ ของเปปไทด์ β-amyloid (ละลายได้ ฝากไว้ โอลิโกเมอร์)

สามารถนำไปสู่การลดการสะสมของ β-amyloid ในหนูดัดแปลงพันธุกรรม ซึ่งพัฒนาสารตั้งต้นของโปรตีน APP ที่มากเกินไป (Amyloid Precursor Protein)

นอกจากนี้ ในรูปแบบสัตว์ทดลอง ยังแสดงให้เห็นด้วยว่าทั้งการให้วัคซีนและภูมิคุ้มกันบำบัดแบบพาสซีฟ (คำที่ใช้เมื่อเซลล์ภูมิคุ้มกันของเอฟเฟกเตอร์ที่กระตุ้นเฉพาะถูกฉีดเข้าสู่ผู้ป่วยโดยตรง และไม่ถูกกระตุ้นหรือขยายตัวในร่างกาย) นำไปสู่การปรับปรุง . ของประสิทธิภาพการรับรู้ร่วมกับการเพิ่มขึ้นของคราบพลัคอะไมลอยด์

บันทึก. การกวาดล้างในเภสัชวิทยาระบุปริมาตรเสมือนของพลาสมาที่บริสุทธิ์จากสาร "x" บางชนิดในหน่วยเวลา

การศึกษาที่ได้จากการถ่ายภาพสมอง (โดยเฉพาะอย่างยิ่งกับการตรวจเอกซเรย์ปล่อยโพซิตรอน PET) แสดงให้เห็นว่าในบรรดาผู้เข้าร่วมในการทดลองทางคลินิกของการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันแบบพาสซีฟด้วยแอนติบอดีต้าน Aβ มีการลดลงของแกนด์อะไมลอยด์หลังจากผ่านไป 18 เดือนของสิ่งนี้ ชี้ให้เห็นถึงศักยภาพในการลด ปริมาณของ β-amyloid ที่สะสมหรือละลายได้ในสมองของผู้ป่วยอัลไซเมอร์

จนถึงปัจจุบัน การระบุความแตกต่างของแอนติบอดีที่สามารถกำจัดการสะสมของอะไมลอยด์ที่บ่งบอกถึงโรคอัลไซเมอร์ แต่มีผลข้างเคียงเพียงเล็กน้อย ยังคงเป็นเป้าหมายที่ต้องทำ

ภูมิคุ้มกันบำบัดโรคอัลไซเมอร์

Shutterstock

ในแง่ของการรักษา มีข้อแตกต่างดังนี้

การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบแอคทีฟ: เกี่ยวข้องกับการกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันเพื่อให้ได้การตอบสนองของแอนติบอดีโดยตรงกับโปรตีน Aβ กล่าวอีกนัยหนึ่งก็คือวัคซีนสำหรับโรคอัลไซเมอร์
การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบพาสซีฟ: ดังที่ได้กล่าวไว้ข้างต้น ประกอบด้วยการแนะนำแอนติบอดีต้านอะไมลอยด์ที่จัดตั้งขึ้นแล้ว ซึ่งมีวัตถุประสงค์เพื่อป้องกันการก่อตัวของแผ่นโลหะ Aβ หรือเพิ่มการกำจัด

เมื่อเราอายุมากขึ้น นอกจากนี้ยังพบว่าการสูญเสียความทรงจำนี้ไม่เกี่ยวข้องกับการสะสมของโปรตีนอะไมลอยด์

ด้วยเหตุผลเหล่านี้ การพัฒนากลยุทธ์สำหรับวัคซีนใหม่ในโรคอัลไซเมอร์จึงเป็นพื้นที่ที่กว้างใหญ่และมีการพัฒนาอย่างต่อเนื่องในด้านการวิจัย อย่างไรก็ตาม แนวทางที่ดำเนินการในกรณีส่วนใหญ่ยังคงมีจุดมุ่งหมายคือ "การกระตุ้นเซลล์ B ( ผ่านการสร้างภูมิคุ้มกันแบบแอคทีฟ) จากนั้นจึงผลิตแอนติบอดีจำเพาะ (โดยใช้การสร้างภูมิคุ้มกันแบบพาสซีฟ)

จากผลตอบรับเชิงบวกจากการทดลองในสัตว์ทดลอง การทดสอบวัคซีนในผู้ป่วยโรคอัลไซเมอร์ก็ได้เริ่มต้นขึ้นเช่นกัน วัคซีนที่เรียกว่า AN1792 ถูกใช้ในตัวอย่างของผู้ป่วยที่เป็นโรคสมองเสื่อมในระดับเล็กน้อยถึงปานกลางที่ได้รับการรักษาด้วยยาอย่างน้อยหนึ่งครั้ง การสังเกตครั้งแรกคือการค้นหาการตอบสนองของแอนติบอดีที่เปลี่ยนแปลงได้ ซึ่งผู้ป่วยเหล่านี้บางรายไม่ได้พัฒนาผลลัพธ์ที่ประเมินค่าได้เมื่อต่อต้านแอนติเจนด้วยเหตุผลนี้ จึงได้มีการเพิ่ม QS-21 เสริมระหว่างการทดลองทางคลินิกเพื่อเพิ่มการตอบสนองต่อวัคซีน ในระยะที่ 1 ของการพัฒนาทางคลินิก ผู้ป่วยในสัดส่วนที่สำคัญผลิตแอนติบอดีต่อวัคซีน "Aβ แม้ว่าจะมีความแตกต่างกัน titers และไม่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์เกิดขึ้น

น่าเสียดายที่หลังจากความสำเร็จของการศึกษาครั้งนี้ในปี 2544 ในช่วงระยะที่ 2 หลังจากการพัฒนาของเยื่อหุ้มสมองอักเสบจากเชื้อปลอดเชื้อ (ปฏิกิริยาการอักเสบของระบบประสาทส่วนกลางต่อวัคซีน) ในกลุ่มผู้ป่วย (6%) การทดลองทางคลินิกก็หยุดลง .

แม้จะมีการยุติการทดลองสำหรับกรณีไข้สมองอักเสบในระยะแรกในระหว่างการทดลองทางคลินิกระยะที่ 2 นักวิจัยยังคงติดตามผู้ป่วยที่ลงทะเบียนในการศึกษานี้ โดยวัดการตอบสนองของแอนติบอดีด้วยผลลัพธ์ที่มีแนวโน้มดี

การติดตามผู้ป่วยที่ได้รับภูมิคุ้มกันด้วยการทดสอบเพื่อประเมินการทำงานขององค์ความรู้พบว่าในปีหลังจากการพัฒนาการตอบสนองของแอนติบอดีต่อวัคซีน ผู้ป่วยมีการรับรู้ลดลงน้อยกว่าผู้ป่วยที่ไม่มีปริมาณแอนติบอดีที่ตรวจพบได้ ผู้ป่วยเหล่านี้บางราย หลังจากการรักษาครั้งแรกซึ่งถูกระงับ แสดงให้เห็นความเสถียรบางอย่างในปีต่อๆ มา ซึ่งบ่งชี้ว่าวิธีการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันอาจยังคงพิสูจน์ได้ว่ามีประโยชน์ แม้ว่าจะมีการเน้นย้ำถึงอาการข้างเคียงที่อาจเกิดขึ้น ในที่สุด ผลการตรวจชิ้นเนื้อหลังชันสูตรพบว่าผู้ป่วยบางรายมีสัญญาณของการสะสม Aβ ที่ลดลง รวมทั้งการลดลงอย่างมีนัยสำคัญของการสะสมของคราบจุลินทรีย์ในบริเวณเยื่อหุ้มสมองหลายแห่ง

การฉีดวัคซีนที่ใช้งาน (รับผิดชอบต่อผลข้างเคียงของวัคซีน) ในขณะที่ยังคงกิจกรรมทางชีววิทยาที่สำคัญที่เกี่ยวข้องกับประสิทธิภาพในการสะสมของ amyloid
เนื่องจากการตอบสนองของวัคซีนต่ำที่สังเกตพบในการทดลองทางคลินิกต่างๆ ที่ดำเนินการ และการเริ่มต้นของผลข้างเคียงที่ขึ้นกับทีเซลล์ต่างๆ นักวิทยาศาสตร์จำนวนมากได้เริ่มประเมินการรักษาภูมิคุ้มกันแบบพาสซีฟด้วยแอนติบอดีโมโนโคลนัลต้านแอมีลอยด์
การศึกษาครั้งแรกที่ดำเนินการกับแบบจำลองสัตว์สำหรับโรคอัลไซเมอร์แสดงให้เห็นว่าหลังจากได้รับแอนติบอดีต่อต้านอะไมลอยด์ในกะโหลกศีรษะ การเปลี่ยนแปลงสามารถสังเกตได้ในการสะสมของอะไมลอยด์และในการกระตุ้นไมโครเกลีย (เซลล์ที่ประกอบขึ้นเป็นระบบประสาทร่วมกับเซลล์ประสาท) ใน เวลาค่อนข้างเร็ว ตัวอย่างเช่น สังเกตว่าในหนึ่งสัปดาห์ที่มีการบริหารแอนติบอดีมีบริเวณสมองที่ "ล้าง" จากการสะสมของ amyloid และแอนติบอดีอิสระ
ต่อมาได้มีการตรวจสอบประสิทธิภาพของภูมิคุ้มกันบำบัดแบบพาสซีฟในสัตว์ที่มีการสะสมของอะไมลอยด์ซึ่งดำเนินการบริหารแอนติบอดีอย่างเป็นระบบ สัตว์เหล่านี้ได้รับการดูแลอย่างเป็นระบบที่ "อายุ 18-22 เดือน ซึ่งสอดคล้องกับ" อายุ 65-75 ปีในมนุษย์ พบว่ามีการลดคราบจุลินทรีย์ที่ 90% เมื่อเทียบกับสัตว์ควบคุมที่ได้รับแอนติบอดีควบคุม แทนที่.
รายงานแรกเกี่ยวกับการทดลองนี้เปิดเผยว่าภูมิคุ้มกันบำบัดแบบพาสซีฟสามารถทำให้เกิดอาการตกเลือดขนาดเล็กในสัตว์ที่มีการสะสมของ amyloid เมื่ออายุมากขึ้น อย่างไรก็ตาม แม้แต่สัตว์ที่มีอาการข้างเคียงนี้ในภายหลังก็ยังแสดงประโยชน์บางประการเกี่ยวกับการฟื้นตัวของหน่วยความจำ
เพื่อกำจัดผลข้างเคียงของการตกเลือดขนาดเล็ก แอนติบอดีถูกดัดแปลงด้วยเทคนิคเอนไซม์ deglycosylation ที่เหมาะสม

เห็นได้ชัดว่าปัญหาที่เกี่ยวข้องกับการสร้างภูมิคุ้มกันโรคได้กระตุ้นให้ บริษัท ยาหลายแห่งปรับทิศทางการศึกษาทางคลินิกโดยใช้โมโนโคลนอลแอนติบอดีต่อต้านโปรตีน β-amyloid แอนติบอดีเหล่านี้รวมถึง bapineuzimab (AAB-001) ซึ่งผ่านการทดสอบในการศึกษาทางคลินิกที่สำคัญสองเรื่องเกี่ยวกับผู้ป่วย โรคอัลไซเมอร์ระดับปานกลาง

Bapineuzimab เป็นแอนติบอดีโมโนโคลนอล Aβ รีคอมบิแนนท์ที่ต่อต้านปลาย N ของ Aβ (AAB-001) ซึ่งฉีดเข้าเส้นเลือดดำ แอนติบอดี AAB-001 เป็นเวอร์ชันที่ทำให้มีลักษณะของมนุษย์ของโมโนโคลนัลแอนติบอดีของเมาส์ m3D6 ที่ต่อต้านกรดอะมิโน 8 ตัวแรกที่ปลาย N ของ Aβ ซึ่งแสดงให้เห็นว่าลดแผ่นโลหะอะไมลอยด์ในแบบจำลองเมาส์ของ AD

ในปัจจุบัน วัคซีนแอคทีฟรุ่นที่สองได้แสดงให้เห็นถึงความปลอดภัยที่ดีและข้อบ่งชี้ของการกวาดล้าง Aβ เปปไทด์ที่เป็นไปได้ในสมองของผู้ป่วย AD แต่ผลลัพธ์เหล่านี้จำเป็นต้องได้รับการตรวจสอบ การบำบัดด้วย Aβ ภูมิคุ้มกันอยู่ในการทดลองทางคลินิก CAD106, ACC- 001 และ Affitope AD02) และการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันต้าน Aβ แบบพาสซีฟ (gantenerumab และ crenezumab)

แหล่งที่ใช้

กระดาษพื้นหลัง โรคอัลไซเมอร์และภาวะสมองเสื่อมอื่นๆ, B. Duthey, Ph.D; S. Tanna (อัปเดต 20 กุมภาพันธ์ 2556 เมื่อ พ.ศ. 2547 BP 6.11 6.11, Priority Medicines for Europe and the World "A Public Health Approach to Innovation"